Dankie dat u Nature.com besoek het. Die blaaierweergawe wat u gebruik, het beperkte CSS-ondersteuning. Vir die beste ervaring beveel ons aan dat u 'n opgedateerde blaaier gebruik (of Verenigbaarheidsmodus in Internet Explorer deaktiveer). Intussen, om voortgesette ondersteuning te verseker, sal ons die webwerf sonder style en JavaScript weergee.
Die meeste metaboliese studies in muise word by kamertemperatuur uitgevoer, hoewel muise onder hierdie toestande, anders as mense, baie energie verbruik om die interne temperatuur te handhaaf. Hier beskryf ons normale gewig en dieet-geïnduseerde vetsug (DIO) in C57BL/6J-muise wat onderskeidelik chow chow of 'n 45% hoë vet dieet gevoer is. Muise is vir 33 dae by 22, 25, 27.5 en 30° C in 'n indirekte kalorimetrie-stelsel geplaas. Ons toon dat energieverbruik lineêr toeneem van 30°C tot 22°C en ongeveer 30% hoër is by 22°C in beide muismodelle. In normale gewig muise het voedselinname EE teengewerk. Omgekeerd het DIO-muise nie voedselinname verminder toe EE afgeneem het nie. Dus, aan die einde van die studie, het muise by 30°C hoër liggaamsgewig, vetmassa en plasmagliserol en trigliseriede gehad as muise by 22°C. Die wanbalans in DIO-muise kan te wyte wees aan verhoogde plesiergebaseerde diëte.
Die muis is die mees gebruikte diermodel vir die studie van menslike fisiologie en patofisiologie, en is dikwels die standaarddier wat in die vroeë stadiums van geneesmiddelontdekking en -ontwikkeling gebruik word. Muise verskil egter op verskeie belangrike fisiologiese maniere van mense, en hoewel allometriese skalering tot 'n mate gebruik kan word om dit na mense te vertaal, lê die groot verskille tussen muise en mense in termoregulering en energiehomeostase. Dit demonstreer 'n fundamentele teenstrydigheid. Die gemiddelde liggaamsmassa van volwasse muise is ten minste 'n duisend keer minder as dié van volwassenes (50 g teenoor 50 kg), en die verhouding tussen oppervlakarea en massa verskil met ongeveer 400 keer as gevolg van die nie-lineêre geometriese transformasie wat deur Mee beskryf word. Vergelyking 2. Gevolglik verloor muise aansienlik meer hitte relatief tot hul volume, dus is hulle meer sensitief vir temperatuur, meer geneig tot hipotermie, en het 'n gemiddelde basale metaboliese tempo tien keer hoër as dié van mense. By standaard kamertemperatuur (~22°C) moet muise hul totale energieverbruik (EE) met ongeveer 30% verhoog om die kernliggaamstemperatuur te handhaaf. By laer temperature neem EE selfs meer toe met ongeveer 50% en 100% by 15 en 7°C in vergelyking met EE by 22°C. Dus veroorsaak standaard behuisingstoestande 'n koue stresreaksie, wat die oordraagbaarheid van muisresultate na mense kan benadeel, aangesien mense wat in moderne samelewings leef, die meeste van hul tyd in termoneutrale toestande deurbring (omdat ons laer area-tot-volume-verhouding ons minder sensitief vir temperatuur maak, aangesien ons 'n termoneutrale sone (TNZ) rondom ons skep. EE (bo basale metaboliese tempo) strek van ~19 tot 30°C6, terwyl muise 'n hoër en nouer band het wat slegs 2–4°C7,8 strek. Trouens, hierdie belangrike aspek het die afgelope paar jaar aansienlike aandag gekry4, 7,8,9,10,11,12 en daar is voorgestel dat sommige "spesieverskille" gematig kan word deur die doptemperatuur9 te verhoog. Daar is egter geen konsensus oor die temperatuurreeks wat termoneutraliteit by muise uitmaak nie. Dus, of die onderste kritieke temperatuur in die termoneutrale reeks in enkelknie-muise nader aan 25°C of nader aan 30°C4, 7, 8, 10, 12 is, bly kontroversieel. EE en ander metaboliese parameters is beperk tot ure tot dae, dus is die mate waarin langdurige blootstelling aan verskillende temperature metaboliese parameters soos liggaamsgewig kan beïnvloed, onduidelik. verbruik, substraatbenutting, glukosetoleransie, en plasmalipied- en glukosekonsentrasies en eetlusregulerende hormone. Daarbenewens is verdere navorsing nodig om vas te stel in watter mate dieet hierdie parameters kan beïnvloed (DIO-muise op 'n hoëvet-dieet is dalk meer gerig op 'n plesiergebaseerde (hedoniese) dieet). Om meer inligting oor hierdie onderwerp te verskaf, het ons die effek van grootmaaktemperatuur op die bogenoemde metaboliese parameters in normale-gewig volwasse manlike muise en dieet-geïnduseerde vetsugtige (DIO) manlike muise op 'n 45% hoëvet-dieet ondersoek. Muise is vir ten minste drie weke by 22, 25, 27.5 of 30°C gehou. Temperature onder 22°C is nie bestudeer nie, omdat standaard dierebehuising selde onder kamertemperatuur is. Ons het gevind dat normale gewig en enkelsirkel DIO-muise soortgelyk gereageer het op veranderinge in omhulseltemperatuur in terme van EE en ongeag die omhulseltoestand (met of sonder skuiling/nesmateriaal). Terwyl normale gewig muise hul voedselinname volgens EE aangepas het, was die voedselinname van DIO-muise egter grootliks onafhanklik van EE, wat daartoe gelei het dat muise meer gewig aangesit het. Volgens liggaamsgewigdata het plasmakonsentrasies van lipiede en ketoonliggame getoon dat DIO-muise by 30°C 'n meer positiewe energiebalans gehad het as muise by 22°C. Die onderliggende redes vir verskille in die balans van energie-inname en EE tussen normale gewig en DIO-muise vereis verdere studie, maar kan verband hou met patofisiologiese veranderinge in DIO-muise en die effek van plesiergebaseerde dieet as gevolg van 'n vetsugtige dieet.
EE het lineêr toegeneem van 30 tot 22°C en was ongeveer 30% hoër by 22°C in vergelyking met 30°C (Fig. 1a,b). Die respiratoriese wisselkoers (RER) was onafhanklik van temperatuur (Fig. 1c, d). Voedselinname was in ooreenstemming met EE-dinamika en het toegeneem met dalende temperatuur (ook ~30% hoër by 22°C in vergelyking met 30°C (Fig. 1e,f). Waterinname. Volume en aktiwiteitsvlak was nie afhanklik van temperatuur nie (Fig. 1g).
Manlike muise (C57BL/6J, 20 weke oud, individuele behuising, n=7) is vir een week voor die aanvang van die studie in metaboliese hokke by 22°C gehuisves. Twee dae na die versameling van agtergronddata is die temperatuur in 2°C-inkremente verhoog om 06:00 uur per dag (begin van die ligfase). Data word aangebied as gemiddelde ± standaardfout van die gemiddelde, en die donkerfase (18:00–06:00 uur) word deur 'n grys blokkie voorgestel. a Energieverbruik (kcal/u), b Totale energieverbruik by verskillende temperature (kcal/24 uur), c Respiratoriese wisselkoers (VCO2/VO2: 0.7–1.0), d Gemiddelde RER in lig- en donkerfase (VCO2/VO2) (nulwaarde word gedefinieer as 0.7). e kumulatiewe voedselinname (g), f 24u totale voedselinname, g 24u totale waterinname (ml), h 24u totale waterinname, i kumulatiewe aktiwiteitsvlak (m) en j totale aktiwiteitsvlak (m/24u). Die muise is vir 48 uur by die aangeduide temperatuur gehou. Data wat vir 24, 26, 28 en 30°C getoon word, verwys na die laaste 24 uur van elke siklus. Die muise het dwarsdeur die studie gevoed gebly. Statistiese betekenisvolheid is getoets deur herhaalde metings van eenrigting-ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets. Sterretjies dui betekenisvolheid aan vir die aanvanklike waarde van 22°C, skaduwee dui betekenisvolheid tussen ander groepe aan soos aangedui. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001.Gemiddelde waardes is bereken vir die hele eksperimentele periode (0-192 uur). n = 7.
Soos in die geval van normale gewig muise, het EE lineêr toegeneem met dalende temperatuur, en in hierdie geval was EE ook ongeveer 30% hoër by 22°C in vergelyking met 30°C (Fig. 2a,b). RER het nie verander by verskillende temperature nie (Fig. 2c, d). In teenstelling met normale gewig muise, was voedselinname nie ooreenstemmend met EE as 'n funksie van kamertemperatuur nie. Voedselinname, waterinname en aktiwiteitsvlak was onafhanklik van temperatuur (Fig. 2e-j).
Manlike (C57BL/6J, 20 weke) DIO-muise is individueel in metaboliese hokke by 22°C gehuisves vir een week voor die aanvang van die studie. Muise kan 45% HFD ad libitum gebruik. Na akklimatisering vir twee dae is basislyndata versamel. Daarna is die temperatuur elke tweede dag om 06:00 (begin van die ligfase) in inkremente van 2°C verhoog. Data word aangebied as gemiddelde ± standaardfout van die gemiddelde, en die donkerfase (18:00–06:00 h) word deur 'n grys blokkie voorgestel. a Energieverbruik (kcal/h), b Totale energieverbruik by verskillende temperature (kcal/24 h), c Respiratoriese wisselkoers (VCO2/VO2: 0.7–1.0), d Gemiddelde RER in lig- en donkerfase (VCO2/VO2) (nulwaarde word gedefinieer as 0.7). e kumulatiewe voedselinname (g), f 24u totale voedselinname, g 24u totale waterinname (ml), h 24u totale waterinname, i kumulatiewe aktiwiteitsvlak (m) en j totale aktiwiteitsvlak (m/24u). Die muise is vir 48 uur by die aangeduide temperatuur gehou. Data wat vir 24, 26, 28 en 30°C getoon word, verwys na die laaste 24 uur van elke siklus. Muise is tot die einde van die studie by 45% HFD gehou. Statistiese betekenisvolheid is getoets deur herhaalde metings van eenrigting-ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets. Sterretjies dui betekenisvolheid aan vir die aanvanklike waarde van 22°C, skaduwee dui betekenisvolheid tussen ander groepe aan soos aangedui. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001.Gemiddelde waardes is bereken vir die hele eksperimentele periode (0-192 uur). n = 7.
In 'n ander reeks eksperimente het ons die effek van omgewingstemperatuur op dieselfde parameters ondersoek, maar hierdie keer tussen groepe muise wat konstant by 'n sekere temperatuur gehou is. Muise is in vier groepe verdeel om statistiese veranderinge in die gemiddelde en standaardafwyking van liggaamsgewig, vet en normale liggaamsgewig te minimaliseer (Fig. 3a-c). Na 7 dae van akklimatisering is 4.5 dae van EE aangeteken. EE word beduidend beïnvloed deur die omgewingstemperatuur beide gedurende dagligure en snags (Fig. 3d), en neem lineêr toe soos die temperatuur daal van 27.5°C tot 22°C (Fig. 3e). In vergelyking met ander groepe was die RER van die 25°C-groep ietwat verminder, en daar was geen verskille tussen die oorblywende groepe nie (Fig. 3f,g). Voedselinname parallel met EE-patroon a het met ongeveer 30% toegeneem by 22°C in vergelyking met 30°C (Fig. 3h,i). Waterverbruik en aktiwiteitsvlakke het nie beduidend tussen groepe verskil nie (Fig. 3j,k). Blootstelling aan verskillende temperature vir tot 33 dae het nie gelei tot verskille in liggaamsgewig, maer massa en vetmassa tussen die groepe nie (Fig. 3n-s) nie, maar het wel gelei tot 'n afname in maer liggaamsmassa van ongeveer 15% in vergelyking met selfgerapporteerde tellings (Fig. 3n-s). 3b, r, c)) en die vetmassa het met meer as 2 keer toegeneem (van ~1 g tot 2-3 g, Fig. 3c, t, c). Ongelukkig het die 30°C-kabinet kalibrasiefoute en kan nie akkurate EE- en RER-data verskaf nie.
- Liggaamsgewig (a), maer massa (b) en vetmassa (c) na 8 dae (een dag voor oordrag na die SABLE-stelsel). d Energieverbruik (kcal/h). e Gemiddelde energieverbruik (0–108 uur) by verskillende temperature (kcal/24 uur). f Respiratoriese uitruilverhouding (RER) (VCO2/VO2). g Gemiddelde RER (VCO2/VO2). h Totale voedselinname (g). i Gemiddelde voedselinname (g/24 uur). j Totale waterverbruik (ml). k Gemiddelde waterverbruik (ml/24 h). l Kumulatiewe aktiwiteitsvlak (m). m Gemiddelde aktiwiteitsvlak (m/24 h). n liggaamsgewig op die 18de dag, o verandering in liggaamsgewig (van -8ste tot 18de dag), p maer massa op die 18de dag, q verandering in maer massa (van -8ste tot 18de dag), r vetmassa op dag 18, en verandering in vetmassa (van -8 tot 18 dae). Die statistiese beduidendheid van herhaalde metings is getoets deur Oneway-ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05,**P < 0.01,***P < 0.001,****P < 0.0001. *P < 0.05,**P < 0.01,***P < 0.001,****P < 0.0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001.Data word aangebied as gemiddelde + standaardfout van die gemiddelde, die donker fase (18:00-06:00) word deur grys blokkies voorgestel. Die kolletjies op die histogramme verteenwoordig individuele muise. Gemiddelde waardes is bereken vir die hele eksperimentele periode (0-108 uur). n = 7.
Muise is ooreenstemmend in liggaamsgewig, maer massa en vetmassa by die basislyn (Fig. 4a-c) en gehandhaaf by 22, 25, 27.5 en 30°C soos in studies met normale gewig muise. . By die vergelyking van groepe muise het die verband tussen EE en temperatuur 'n soortgelyke lineêre verband met temperatuur oor tyd in dieselfde muise getoon. Dus het muise wat by 22°C gehou is, ongeveer 30% meer energie verbruik as muise wat by 30°C gehou is (Fig. 4d, e). By die bestudering van effekte in diere, het temperatuur nie altyd RER beïnvloed nie (Fig. 4f,g). Voedselinname, waterinname en aktiwiteit is nie beduidend beïnvloed deur temperatuur nie (Fig. 4h-m). Na 33 dae van grootmaak het muise by 30°C 'n beduidend hoër liggaamsgewig gehad as muise by 22°C (Fig. 4n). In vergelyking met hul onderskeie basislynpunte, het muise wat by 30°C grootgemaak is, beduidend hoër liggaamsgewigte gehad as muise wat by 22°C grootgemaak is (gemiddelde ± standaardfout van die gemiddelde: Fig. 4o). Die relatief hoër gewigstoename was te wyte aan 'n toename in vetmassa (Fig. 4p, q) eerder as 'n toename in maer massa (Fig. 4r, s). In ooreenstemming met die laer EE-waarde by 30°C, was die uitdrukking van verskeie BAT-gene wat BAT-funksie/aktiwiteit verhoog, verminder by 30°C in vergelyking met 22°C: Adra1a, Adrb3 en Prdm16. Ander sleutelgene wat ook BAT-funksie/aktiwiteit verhoog, is nie beïnvloed nie: Sema3a (neurietgroeiregulering), Tfam (mitochondriale biogenese), Adrb1, Adra2a, Pck1 (glukoneogenese) en Cpt1a. Verbasend genoeg het Ucp1 en Vegf-a, wat met verhoogde termogeniese aktiwiteit geassosieer word, nie in die 30°C-groep afgeneem nie. Trouens, Ucp1-vlakke in drie muise was hoër as in die 22°C-groep, en Vegf-a en Adrb2 was beduidend verhoog. In vergelyking met die 22°C-groep, het muise wat by 25°C en 27.5°C gehou is, geen verandering getoon nie (Aanvullende Figuur 1).
- Liggaamsgewig (a), maer massa (b) en vetmassa (c) na 9 dae (een dag voor oordrag na die SABLE-stelsel). d Energieverbruik (EE, kcal/h). e Gemiddelde energieverbruik (0–96 uur) by verskillende temperature (kcal/24 uur). f Respiratoriese uitruilverhouding (RER, VCO2/VO2). g Gemiddelde RER (VCO2/VO2). h Totale voedselinname (g). i Gemiddelde voedselinname (g/24 uur). j Totale waterverbruik (ml). k Gemiddelde waterverbruik (ml/24 h). l Kumulatiewe aktiwiteitsvlak (m). m Gemiddelde aktiwiteitsvlak (m/24 h). n Liggaamsgewig op dag 23 (g), o Verandering in liggaamsgewig, p Maer massa, q Verandering in maer massa (g) op dag 23 in vergelyking met dag 9, Verandering in vetmassa (g) op dag 23, vetmassa (g) in vergelyking met dag 8, dag 23 in vergelyking met die 8ste dag. Die statistiese beduidendheid van herhaalde metings is getoets deur Oneway-ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001.Data word aangebied as gemiddelde + standaardfout van die gemiddelde, die donker fase (18:00-06:00) word deur grys blokkies voorgestel. Die kolletjies op die histogramme verteenwoordig individuele muise. Gemiddelde waardes is bereken vir die hele eksperimentele periode (0-96 uur). n = 7.
Soos mense, skep muise dikwels mikro-omgewings om hitteverlies aan die omgewing te verminder. Om die belangrikheid van hierdie omgewing vir EE te kwantifiseer, het ons EE by 22, 25, 27.5 en 30°C geëvalueer, met of sonder leerbeskermers en nesmateriaal. By 22°C verminder die byvoeging van standaardvelle EE met ongeveer 4%. Die daaropvolgende byvoeging van nesmateriaal het die EE met 3-4% verminder (Fig. 5a,b). Geen beduidende veranderinge in RER, voedselinname, waterinname of aktiwiteitsvlakke is waargeneem met die byvoeging van huise of velle + beddegoed nie (Fig. 5i-p). Die byvoeging van vel en nesmateriaal het ook EE by 25 en 30°C beduidend verminder, maar die reaksies was kwantitatief kleiner. By 27.5°C is geen verskil waargeneem nie. Dit is opmerklik dat EE in hierdie eksperimente afgeneem het met toenemende temperatuur, in hierdie geval ongeveer 57% laer as EE by 30°C in vergelyking met 22°C (Fig. 5c-h). Dieselfde analise is slegs vir die ligte fase uitgevoer, waar die EE nader aan die basale metaboliese tempo was, aangesien die muise in hierdie geval meestal in die vel gerus het, wat vergelykbare effekgroottes by verskillende temperature tot gevolg gehad het (Aanvullende Fig. 2a-h).
Data vir muise van skuiling en nesmateriaal (donkerblou), huis maar geen nesmateriaal (ligblou), en huis en nesmateriaal (oranje). Energieverbruik (EE, kcal/h) vir kamers a, c, e en g teen 22, 25, 27.5 en 30 °C, b, d, f en h beteken EE (kcal/h). ip Data vir muise gehuisves teen 22°C: i respiratoriese tempo (RER, VCO2/VO2), j gemiddelde RER (VCO2/VO2), k kumulatiewe voedselinname (g), l gemiddelde voedselinname (g/24 h), m totale waterinname (mL), n gemiddelde waterinname AUC (mL/24h), o totale aktiwiteit (m), p gemiddelde aktiwiteitsvlak (m/24h). Data word aangebied as gemiddelde + standaardfout van die gemiddelde, die donker fase (18:00-06:00 h) word deur grys blokkies voorgestel. Die kolletjies op die histogramme verteenwoordig individuele muise. Die statistiese beduidendheid van herhaalde metings is getoets deur Oneway-ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets. *P < 0.05, **P < 0.01. *P < 0.05, **P < 0.01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0.05, **P<0.01. *P < 0.05,**P < 0.01. *P < 0.05,**P < 0.01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0.05, **P<0.01.Gemiddelde waardes is bereken vir die hele eksperimentele periode (0-72 uur). n = 7.
In muise met normale gewig (2-3 uur se vas) het grootmaak by verskillende temperature nie gelei tot beduidende verskille in plasmakonsentrasies van TG, 3-HB, cholesterol, ALT en AST nie, maar wel HDL as 'n funksie van temperatuur. Figuur 6a-e). Vastende plasmakonsentrasies van leptien, insulien, C-peptied en glukagon het ook nie tussen groepe verskil nie (Figure 6g-j). Op die dag van die glukosetoleransietoets (na 31 dae by verskillende temperature) was die basislyn-bloedglukosevlak (5-6 uur se vas) ongeveer 6.5 mM, met geen verskil tussen die groepe nie. Toediening van orale glukose het bloedglukosekonsentrasies beduidend in alle groepe verhoog, maar beide piekkonsentrasie en inkrementele area onder die kurwes (iAUC's) (15–120 min) was laer in die groep muise wat by 30 °C gehuisves is (individuele tydspunte: P < 0.05–P < 0.0001, Fig. 6k, l) in vergelyking met die muise wat by 22, 25 en 27.5 °C gehuisves is (wat nie onder mekaar verskil het nie). Toediening van orale glukose het bloedglukosekonsentrasies beduidend in alle groepe verhoog, maar beide piekkonsentrasie en inkrementele area onder die kurwes (iAUC's) (15–120 min) was laer in die groep muise wat by 30 °C gehuisves is (individuele tydpunte: P < 0.05–P < 0.0001, Fig. 6k, l) in vergelyking met die muise wat by 22, 25 en 27.5 °C gehuisves is (wat nie onder mekaar verskil het nie). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови во всех групонпаков, bv. концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 my.) °C (oftewel temperatuurwaardes: P < 0,05–P < 0,0001, prys. 6k, l) vir verbruik met 'n maksimum temperatuur, 22, 25 en 27,5 ° C (которые не различались между собой). Orale toediening van glukose het bloedglukosekonsentrasies in alle groepe beduidend verhoog, maar beide piekkonsentrasie en inkrementele area onder die kurwes (iAUC) (15–120 min) was laer in die 30°C-muisegroep (afsonderlike tydpunte: P < 0.05–P < 0.0001, Fig. 6k, l) in vergelyking met muise wat by 22, 25 en 27.5 °C gehou is (wat nie van mekaar verskil het nie).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度，但在30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较佗钟 均较低Ｔ各0.05–P < 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27.5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 °C 帼C 组养浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 繂 .–P < 点 . 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25和27.5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比Orale toediening van glukose het bloedglukosekonsentrasies in alle groepe beduidend verhoog, maar beide piekkonsentrasie en area onder die kurwe (iAUC) (15–120 min) was laer in die 30°C-gevoede muisegroep (alle tydpunte).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. P < 0.05–P < 0.0001, Fig.6l, l) in vergelyking met muise wat by 22, 25 en 27.5°C gehou is (geen verskil van mekaar nie).
Plasmakonsentrasies van TG, 3-HB, cholesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptien, insulien, C-peptied en glukagon word getoon in volwasse manlike DIO(al)-muise na 33 dae van voeding by die aangeduide temperatuur. Muise is nie 2-3 uur voor bloedmonsterneming gevoer nie. Die uitsondering was 'n orale glukosetoleransietoets, wat twee dae voor die einde van die studie uitgevoer is op muise wat vir 5-6 uur gevas het en vir 31 dae by die toepaslike temperatuur gehou is. Muise is uitgedaag met 2 g/kg liggaamsgewig. Die area onder die kurwe-data (L) word uitgedruk as inkrementele data (iAUC). Data word aangebied as gemiddeld ± SEM. Die kolletjies verteenwoordig individuele monsters. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001,n = 7. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7.
In DIO-muise (ook vir 2-3 uur gevas), het plasmacholesterol-, HDL-, ALT-, AST- en FFA-konsentrasies nie tussen groepe verskil nie. Beide TG en gliserol was beduidend verhoog in die 30°C-groep in vergelyking met die 22°C-groep (Figure 7a-h). In teenstelling hiermee was 3-GB ongeveer 25% laer by 30°C in vergelyking met 22°C (Figuur 7b). Dus, hoewel muise wat by 22°C gehou is, 'n algehele positiewe energiebalans gehad het, soos voorgestel deur gewigstoename, dui verskille in plasmakonsentrasies van TG, gliserol en 3-HB daarop dat muise by 22°C wanneer monsterneming minder was as by 22°C. Muise wat by 30°C grootgemaak is, was in 'n relatief meer energiek negatiewe toestand. In ooreenstemming hiermee was lewerkonsentrasies van ekstraheerbare gliserol en TG, maar nie glikogeen en cholesterol nie, hoër in die 30°C-groep (Aanvullende Fig. 3a-d). Om te ondersoek of die temperatuurafhanklike verskille in lipolise (soos gemeet deur plasma TG en gliserol) die gevolg is van interne veranderinge in epididimale of inguinale vet, het ons vetweefsel uit hierdie winkels aan die einde van die studie onttrek en vrye vetsure ex vivo en vrystelling van gliserol gekwantifiseer. In alle eksperimentele groepe het vetweefselmonsters van epididimale en inguinale depots ten minste 'n tweevoudige toename in gliserol- en FFA-produksie in reaksie op isoproterenolstimulasie getoon (Aanvullende Fig. 4a-d). Geen effek van doptemperatuur op basale of isoproterenol-gestimuleerde lipolise is egter gevind nie. In ooreenstemming met hoër liggaamsgewig en vetmassa, was plasma leptienvlakke beduidend hoër in die 30°C-groep as in die 22°C-groep (Figuur 7i). Inteendeel, plasmavlakke van insulien en C-peptied het nie tussen temperatuurgroepe verskil nie (Fig. 7k, k), maar plasmaglukagon het 'n afhanklikheid van temperatuur getoon, maar in hierdie geval was byna 22°C in die teenoorgestelde groep twee keer hoër as 30°C. VAN. Groep C (Fig. 7l). FGF21 het nie tussen verskillende temperatuurgroepe verskil nie (Fig. 7m). Op die dag van OGTT was die basislyn-bloedglukose ongeveer 10 mM en het dit nie verskil tussen muise wat by verskillende temperature gehuisves is nie (Fig. 7n). Orale toediening van glukose het bloedglukosevlakke verhoog en in alle groepe 'n piek bereik teen 'n konsentrasie van ongeveer 18 mM 15 minute na dosering. Daar was geen beduidende verskille in iAUC (15–120 min) en konsentrasies op verskillende tydspunte na dosis (15, 30, 60, 90 en 120 min) nie (Figuur 7n, o).
Plasmakonsentrasies van TG, 3-HB, cholesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptien, insulien, C-peptied, glukagon en FGF21 is getoon in volwasse manlike DIO (ao) muise na 33 dae van voeding. Muise is nie 2-3 uur voor bloedmonsterneming gevoer nie. Die orale glukosetoleransietoets was 'n uitsondering, aangesien dit twee dae voor die einde van die studie teen 'n dosis van 2 g/kg liggaamsgewig uitgevoer is in muise wat vir 5-6 uur gevas is en vir 31 dae by die toepaslike temperatuur gehou is. Die area onder die kurwe-data (o) word as inkrementele data (iAUC) getoon. Data word aangebied as gemiddeld ± SEM. Die kolletjies verteenwoordig individuele monsters. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P < 0.05, **P < 0.01, **P < 0.001, ****P < 0.0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001,n = 7. *P < 0.05,**P < 0.01,**P < 0.001,****P < 0.0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001, ****P<0.0001, n=7.
Die oordraagbaarheid van knaagdierdata na mense is 'n komplekse kwessie wat 'n sentrale rol speel in die interpretasie van die belangrikheid van waarnemings in die konteks van fisiologiese en farmakologiese navorsing. Om ekonomiese redes en om navorsing te vergemaklik, word muise dikwels by kamertemperatuur onder hul termoneutrale sone gehou, wat lei tot die aktivering van verskeie kompenserende fisiologiese stelsels wat die metaboliese tempo verhoog en moontlik die vertaalbaarheid belemmer9. Dus kan blootstelling van muise aan koue muise bestand maak teen dieet-geïnduseerde vetsug en kan hiperglisemie in streptosotosien-behandelde rotte voorkom as gevolg van verhoogde nie-insulienafhanklike glukosetransport. Dit is egter nie duidelik in watter mate langdurige blootstelling aan verskeie relevante temperature (van kamer tot termoneutraal) die verskillende energiehomeostase van normale gewigsmuise (op voedsel) en DIO-muise (op HFD) en metaboliese parameters beïnvloed nie, sowel as die mate waarin hulle 'n toename in EE met 'n toename in voedselinname kon balanseer. Die studie wat in hierdie artikel aangebied word, is daarop gemik om duidelikheid oor hierdie onderwerp te bring.
Ons toon dat EE in volwasse muise met normale gewig en manlike DIO-muise omgekeerd verwant is aan kamertemperatuur tussen 22 en 30°C. Dus was EE by 22°C ongeveer 30% hoër as by 30°C in beide muismodelle. 'n Belangrike verskil tussen muise met normale gewig en DIO-muise is egter dat terwyl muise met normale gewig EE by laer temperature geëwenaar het deur voedselinname dienooreenkomstig aan te pas, die voedselinname van DIO-muise op verskillende vlakke gewissel het. Die studietemperature was soortgelyk. Na een maand het DIO-muise wat by 30°C gehou is, meer liggaamsgewig en vetmassa opgetel as muise wat by 22°C gehou is, terwyl normale mense wat by dieselfde temperatuur en vir dieselfde tydperk gehou is, nie tot koors gelei het nie. afhanklike verskil in liggaamsgewig. gewig muise. In vergelyking met temperature naby termoneutraal of by kamertemperatuur, het groei by kamertemperatuur daartoe gelei dat DIO- of normale gewig muise op 'n hoë vet dieet, maar nie op 'n normale gewig muisdieet nie, relatief minder liggaamsgewig opgetel het. Ondersteun deur ander studies17,18,19,20,21 maar nie deur almal22,23 nie.
Die vermoë om 'n mikro-omgewing te skep om hitteverlies te verminder, word gehipotetiseer om termiese neutraliteit na links te verskuif8, 12. In ons studie het beide die byvoeging van nesmateriaal en verberging EE verminder, maar nie tot termiese neutraliteit tot 28°C gelei nie. Dus ondersteun ons data nie dat die laagtepunt van termoneutraliteit in enkelknie-volwasse muise, met of sonder omgewingsverrykte huise, 26-28°C moet wees soos getoon8,12 nie, maar dit ondersteun wel ander studies wat termoneutraliteit toon. temperature van 30°C in laepuntmuise7, 10, 24. Om sake te kompliseer, is getoon dat die termoneutraliteitspunt in muise nie staties is gedurende die dag nie, aangesien dit laer is gedurende die rusfase (ligfase), moontlik as gevolg van laer kalorieproduksie as gevolg van aktiwiteit en dieet-geïnduseerde termogenese. Dus, in die ligfase, blyk die onderste punt van termiese neutraliteit ~29°С te wees, en in die donkerfase, ~33°С25.
Uiteindelik word die verhouding tussen omgewingstemperatuur en totale energieverbruik bepaal deur hitteverspreiding. In hierdie konteks is die verhouding van oppervlakarea tot volume 'n belangrike bepaler van termiese sensitiwiteit, wat beide hitteverspreiding (oppervlakarea) en hitteopwekking (volume) beïnvloed. Benewens oppervlakarea word hitte-oordrag ook bepaal deur isolasie (tempo van hitte-oordrag). By mense kan vetmassa hitteverlies verminder deur 'n isolerende versperring rondom die liggaamsdop te skep, en daar is voorgestel dat vetmassa ook belangrik is vir termiese isolasie by muise, wat die termoneutrale punt verlaag en temperatuurgevoeligheid onder die termiese neutrale punt (krommehelling) verminder. omgewingstemperatuur in vergelyking met EE)12. Ons studie is nie ontwerp om hierdie vermeende verhouding direk te assesseer nie, omdat liggaamsamestellingsdata 9 dae voor die versameling van energieverbruiksdata versamel is en omdat vetmassa nie stabiel was dwarsdeur die studie nie. Aangesien muise met normale gewig en DIO egter 30% laer EE by 30°C het as by 22°C, ten spyte van ten minste 'n 5-voudige verskil in vetmassa, ondersteun ons data nie dat vetsug basiese isolasiefaktor moet bied nie, ten minste nie in die ondersoekte temperatuurreeks nie. Dit stem ooreen met ander studies wat beter ontwerp is om dit te ondersoek4,24. In hierdie studies was die isolerende effek van vetsug klein, maar daar is gevind dat pels 30-50% van die totale termiese isolasie verskaf4,24. In dooie muise het die termiese geleidingsvermoë egter met ongeveer 450% onmiddellik na die dood toegeneem, wat daarop dui dat die isolerende effek van die pels nodig is vir fisiologiese meganismes, insluitend vasokonstriksie, om te werk. Benewens spesieverskille in pels tussen muise en mense, kan die swak isolerende effek van vetsug in muise ook deur die volgende oorwegings beïnvloed word: Die isolerende faktor van menslike vetmassa word hoofsaaklik gemedieer deur subkutane vetmassa (dikte)26,27. Tipies in knaagdiere Minder as 20% van totale dierlike vet28. Daarbenewens is totale vetmassa dalk nie eens 'n suboptimale maatstaf van 'n individu se termiese isolasie nie, aangesien daar aangevoer is dat verbeterde termiese isolasie geneutraliseer word deur die onvermydelike toename in oppervlakarea (en dus verhoogde hitteverlies) namate vetmassa toeneem.
In muise met normale gewig het die vastende plasmakonsentrasies van TG, 3-HB, cholesterol, HDL, ALT en AST vir byna 5 weke nie by verskillende temperature verander nie, waarskynlik omdat die muise in dieselfde toestand van energiebalans was. Hulle was dieselfde in gewig en liggaamsamestelling as aan die einde van die studie. In ooreenstemming met die ooreenkoms in vetmassa, was daar ook geen verskille in plasma-leptienvlakke nie, en ook nie in vastende insulien, C-peptied en glukagon nie. Meer seine is in DIO-muise gevind. Alhoewel muise by 22°C ook nie 'n algehele negatiewe energiebalans in hierdie toestand gehad het nie (soos hulle gewig opgetel het), was hulle aan die einde van die studie relatief meer energie-tekort in vergelyking met muise wat by 30°C grootgemaak is, onder toestande soos hoë ketoneproduksie deur die liggaam (3-GB) en 'n afname in die konsentrasie van gliserol en TG in plasma. Temperatuurafhanklike verskille in lipolise blyk egter nie die gevolg te wees van intrinsieke veranderinge in epididimale of inguinale vet nie, soos veranderinge in die uitdrukking van adipohormoon-responsiewe lipase, aangesien FFA en gliserol wat vrygestel word uit vet wat uit hierdie depots onttrek word, tussen Temperatuurgroepe is, is soortgelyk aan mekaar. Alhoewel ons nie simpatiese toon in die huidige studie ondersoek het nie, het ander gevind dat dit (gebaseer op hartklop en gemiddelde arteriële druk) lineêr verwant is aan omgewingstemperatuur in muise en ongeveer laer is by 30°C as by 22°C 20% C Dus, temperatuurafhanklike verskille in simpatiese toon kan 'n rol speel in lipolise in ons studie, maar aangesien 'n toename in simpatiese toon lipolise stimuleer eerder as inhibeer, kan ander meganismes hierdie afname in gekweekte muise teenwerk. Potensiële rol in die afbreek van liggaamsvet. Kamertemperatuur. Verder word 'n deel van die stimulerende effek van simpatiese toon op lipolise indirek gemedieer deur sterk inhibisie van insulienafskeiding, wat die effek van insulienonderbrekende aanvulling op lipolise beklemtoon30, maar in ons studie was vastende plasma-insulien en C-peptied simpatiese toon by verskillende temperature nie genoeg om lipolise te verander nie. In plaas daarvan het ons gevind dat verskille in energiestatus heel waarskynlik die hoofbydraer tot hierdie verskille in DIO-muise was. Die onderliggende redes wat lei tot beter regulering van voedselinname met EE in normale gewigsmuise, vereis verdere studie. Oor die algemeen word voedselinname egter beheer deur homeostatiese en hedoniese leidrade31,32,33. Alhoewel daar debat is oor watter van die twee seine kwantitatief belangriker is,31,32,33 is dit welbekend dat langtermynverbruik van hoëvetvoedsel lei tot meer plesiergebaseerde eetgedrag wat tot 'n mate nie verband hou met homeostase nie. . – gereguleerde voedselinname34,35,36. Daarom kan die verhoogde hedoniese voedingsgedrag van DIO-muise wat met 45% HFD behandel is, een van die redes wees waarom hierdie muise nie voedselinname met EE gebalanseer het nie. Interessant genoeg is verskille in eetlus en bloedglukose-regulerende hormone ook waargeneem in die temperatuur-beheerde DIO-muise, maar nie in muise met normale gewig nie. In DIO-muise het plasma-leptienvlakke met temperatuur toegeneem en glukagonvlakke met temperatuur afgeneem. Die mate waarin temperatuur hierdie verskille direk kan beïnvloed, verdien verdere studie, maar in die geval van leptien het die relatiewe negatiewe energiebalans en dus laer vetmassa in muise by 22°C beslis 'n belangrike rol gespeel, aangesien vetmassa en plasma-leptien hoogs gekorreleer is37. Die interpretasie van die glukagonsein is egter meer raaiselagtig. Soos met insulien, is glukagonafskeiding sterk geïnhibeer deur 'n toename in simpatiese toon, maar die hoogste simpatiese toon is voorspel in die 22°C-groep te wees, wat die hoogste plasma-glukagonkonsentrasies gehad het. Insulien is nog 'n sterk reguleerder van plasmaglukagon, en insulienweerstandigheid en tipe 2-diabetes word sterk geassosieer met vastende en postprandiale hiperglukagonemie 38,39. Die DIO-muise in ons studie was egter ook insulien-ongevoelig, dus dit kon ook nie die hooffaktor wees in die toename in glukagon-seintransduksie in die 22°C-groep nie. Lewervetinhoud word ook positief geassosieer met 'n toename in plasmaglukagonkonsentrasie, waarvan die meganismes weer hepatiese glukagonweerstandigheid, verminderde ureumproduksie, verhoogde sirkulerende aminosuurkonsentrasies en verhoogde aminosuur-gestimuleerde glukagonsekresie kan insluit 40,41,42. Aangesien ekstraheerbare konsentrasies van gliserol en TG egter nie tussen temperatuurgroepe in ons studie verskil het nie, kon dit ook nie 'n potensiële faktor wees in die toename in plasmakonsentrasies in die 22°C-groep nie. Triiodotironien (T3) speel 'n kritieke rol in die algehele metaboliese tempo en die inisiëring van metaboliese verdediging teen hipotermie 43,44. Dus neem plasma T3-konsentrasie, moontlik beheer deur sentraal gemedieerde meganismes,45,46 toe in beide muise en mense onder minder as termoneutrale toestande47, hoewel die toename in mense kleiner is, wat meer geneig is tot muise. Dit stem ooreen met hitteverlies aan die omgewing. Ons het nie plasma T3-konsentrasies in die huidige studie gemeet nie, maar konsentrasies was moontlik laer in die 30°C-groep, wat die effek van hierdie groep op plasma glukagonvlakke kan verklaar, aangesien ons (opgedateer Figuur 5a) en ander getoon het dat T3 plasma glukagon op 'n dosisafhanklike wyse verhoog. Daar is berig dat skildklierhormone FGF21-uitdrukking in die lewer veroorsaak. Soos glukagon, het plasma FGF21-konsentrasies ook toegeneem met plasma T3-konsentrasies (Aanvullende Fig. 5b en verw. 48), maar in vergelyking met glukagon, is FGF21-plasmakonsentrasies in ons studie nie deur temperatuur beïnvloed nie. Die onderliggende redes vir hierdie teenstrydigheid vereis verdere studie, maar T3-gedrewe FGF21-induksie behoort by hoër vlakke van T3-blootstelling plaas te vind in vergelyking met die waargenome T3-gedrewe glukagonrespons (Aanvullende Fig. 5b).
Daar is getoon dat HFD sterk geassosieer word met verswakte glukosetoleransie en insulienweerstandigheid (merkers) in muise wat by 22°C grootgemaak is. HFD was egter nie geassosieer met verswakte glukosetoleransie of insulienweerstandigheid wanneer dit in 'n termoneutrale omgewing (hier gedefinieer as 28°C) gekweek word nie. 19 In ons studie is hierdie verband nie in DIO-muise herhaal nie, maar muise met normale gewig wat by 30°C gehou is, het glukosetoleransie aansienlik verbeter. Die rede vir hierdie verskil vereis verdere studie, maar kan beïnvloed word deur die feit dat die DIO-muise in ons studie insulienweerstandig was, met vastende plasma C-peptiedkonsentrasies en insulienkonsentrasies 12-20 keer hoër as muise met normale gewig, en in die bloed op 'n leë maag. glukosekonsentrasies van ongeveer 10 mM (ongeveer 6 mM by normale liggaamsgewig), wat 'n klein venster laat vir enige potensiële voordelige effekte van blootstelling aan termoneutrale toestande om glukosetoleransie te verbeter. 'n Moontlike verwarrende faktor is dat OGTT om praktiese redes by kamertemperatuur uitgevoer word. Dus het muise wat by hoër temperature gehuisves is, ligte koue skok ervaar, wat glukoseabsorpsie/klaring kan beïnvloed. Gebaseer op soortgelyke vastende bloedglukosekonsentrasies in verskillende temperatuurgroepe, het veranderinge in omgewingstemperatuur egter moontlik nie die resultate beduidend beïnvloed nie.
Soos vroeër genoem, is dit onlangs uitgelig dat die verhoging van die kamertemperatuur sommige reaksies op koue stres kan verswak, wat die oordraagbaarheid van muisdata na mense in twyfel kan trek. Dit is egter nie duidelik wat die optimale temperatuur is om muise aan te hou om menslike fisiologie na te boots nie. Die antwoord op hierdie vraag kan ook beïnvloed word deur die studieveld en die eindpunt wat bestudeer word. 'n Voorbeeld hiervan is die effek van dieet op lewervetophoping, glukosetoleransie en insulienweerstandigheid19. Wat energieverbruik betref, glo sommige navorsers dat termoneutraliteit die optimale temperatuur vir grootmaak is, aangesien mense min ekstra energie benodig om hul kernliggaamstemperatuur te handhaaf, en hulle definieer 'n enkele skoottemperatuur vir volwasse muise as 30°C7,10. Ander navorsers glo dat 'n temperatuur vergelykbaar met wat mense tipies met volwasse muise op een knie ervaar, 23-25°C is, aangesien hulle termoneutraliteit gevind het as 26-28°C en gebaseer op mense wat ongeveer 3°C laer is, is hul onderste kritieke temperatuur, hier gedefinieer as 23°C, effens 8.12. Ons studie stem ooreen met verskeie ander studies wat beweer dat termiese neutraliteit nie by 26-28°C bereik word nie4, 7, 10, 11, 24, 25, wat aandui dat 23-25°C te laag is. Nog 'n belangrike faktor om te oorweeg rakende kamertemperatuur en termoneutraliteit by muise, is enkel- of groepbehuising. Toe muise in groepe eerder as individueel gehuisves is, soos in ons studie, was temperatuurgevoeligheid verminder, moontlik as gevolg van die opeenhoping van die diere. Kamertemperatuur was egter steeds onder die LTL van 25 toe drie groepe gebruik is. Miskien is die belangrikste interspesieverskil in hierdie verband die kwantitatiewe betekenis van BAT-aktiwiteit as 'n verdediging teen hipotermie. Dus, terwyl muise grootliks vergoed het vir hul hoër kalorieverlies deur BAT-aktiwiteit te verhoog, wat meer as 60% EE by 5°C alleen is,51,52 was die bydrae van menslike BAT-aktiwiteit tot EE aansienlik hoër, baie kleiner. Daarom kan die vermindering van BAT-aktiwiteit 'n belangrike manier wees om menslike translasie te verhoog. Die regulering van BAT-aktiwiteit is kompleks, maar word dikwels gemedieer deur die gekombineerde effekte van adrenergiese stimulasie, skildklierhormone en UCP114,54,55,56,57-ekspressie. Ons data dui daarop dat die temperatuur bo 27.5°C verhoog moet word in vergelyking met muise by 22°C om verskille in die uitdrukking van BAT-gene wat verantwoordelik is vir funksie/aktivering op te spoor. Die verskille wat tussen groepe by 30 en 22°C gevind is, het egter nie altyd 'n toename in BAT-aktiwiteit in die 22°C-groep aangedui nie, omdat Ucp1, Adrb2 en Vegf-a in die 22°C-groep afgereguleer was. Die oorsaak van hierdie onverwagte resultate moet nog bepaal word. Een moontlikheid is dat hul verhoogde uitdrukking dalk nie 'n sein van verhoogde kamertemperatuur weerspieël nie, maar eerder 'n akute effek van die verskuiwing van hulle van 30°C na 22°C op die dag van verwydering (die muise het dit 5-10 minute voor opstyg ervaar).
'n Algemene beperking van ons studie is dat ons slegs manlike muise bestudeer het. Ander navorsing dui daarop dat geslag 'n belangrike oorweging in ons primêre indikasies kan wees, aangesien enkelknie-wyfiemuise meer temperatuurgevoelig is as gevolg van hoër termiese geleidingsvermoë en die handhawing van meer streng beheerde kerntemperature. Daarbenewens het vroulike muise (op HFD) 'n groter assosiasie van energie-inname met EE by 30 °C getoon in vergelyking met manlike muise wat meer muise van dieselfde geslag verbruik het (20 °C in hierdie geval) 20. Dus, in vroulike muise, is die effek subtermonetrale inhoud hoër, maar het dieselfde patroon as in manlike muise. In ons studie het ons gefokus op enkelknie-manlike muise, aangesien dit die toestande is waaronder die meeste van die metaboliese studies wat EE ondersoek, uitgevoer word. Nog 'n beperking van ons studie was dat die muise dwarsdeur die studie op dieselfde dieet was, wat die bestudering van die belangrikheid van kamertemperatuur vir metaboliese buigsaamheid (soos gemeet deur RER-veranderinge vir dieetveranderinge in verskeie makrovoedingstofsamestellings) in vroulike en manlike muise wat by 20 °C gehou word in vergelyking met ooreenstemmende muise wat by 30 °C gehou word, uitgesluit het.
Ten slotte toon ons studie dat, soos in ander studies, muise met normale gewig in die eerste rondte termoneutraal is bo die voorspelde 27.5°C. Daarbenewens toon ons studie dat vetsug nie 'n belangrike isolerende faktor is in muise met normale gewig of DIO nie, wat lei tot soortgelyke temperatuur:EE-verhoudings in DIO- en normale gewig-muise. Terwyl die voedselinname van muise met normale gewig ooreenstem met die EE en dus 'n stabiele liggaamsgewig oor die hele temperatuurreeks gehandhaaf het, was die voedselinname van DIO-muise dieselfde by verskillende temperature, wat gelei het tot 'n hoër verhouding van muise by 30°C wat by 22°C meer liggaamsgewig opgetel het. Oor die algemeen is sistematiese studies wat die potensiële belangrikheid van lewe onder termoneutrale temperature ondersoek, geregverdig as gevolg van die dikwels waargenome swak verdraagsaamheid tussen muis- en menslike studies. Byvoorbeeld, in vetsugstudies kan 'n gedeeltelike verklaring vir die oor die algemeen swakker vertaalbaarheid wees as gevolg van die feit dat muisgewigverliesstudies gewoonlik uitgevoer word op matig koue gestresde diere wat by kamertemperatuur gehou word as gevolg van hul verhoogde EE. Oordrewe gewigsverlies in vergelyking met die verwagte liggaamsgewig van 'n persoon, veral as die werkingsmeganisme afhang van die verhoging van EE deur die aktiwiteit van BAP te verhoog, wat meer aktief is en by kamertemperatuur geaktiveer word as by 30°C.
In ooreenstemming met die Deense Wet op Diere-eksperimente (1987) en die Nasionale Instituut van Gesondheid (Publikasie Nr. 85-23) en die Europese Konvensie vir die Beskerming van Gewerweldes wat vir Eksperimentele en Ander Wetenskaplike Doeleindes gebruik word (Raad van Europa Nr. 123, Straatsburg, 1985).
Twintig weke oue manlike C57BL/6J-muise is verkry van Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankryk, en is ad libitum standaardvoer (Altromin 1324) en water (~22°C) gegee na 'n 12:12 uur lig:donker-siklus by kamertemperatuur. Manlike DIO-muise (20 weke) is verkry van dieselfde verskaffer en is ad libitum toegang gegee tot 'n 45% hoëvetdieet (Kat. Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, VSA) en water onder grootmaaktoestande. Muise is 'n week voor die aanvang van die studie by die omgewing aangepas. Twee dae voor die oordrag na die indirekte kalorimetrie-stelsel is muise geweeg, aan MRI-skandering onderwerp (EchoMRITM, TX, VSA) en in vier groepe verdeel wat ooreenstem met liggaamsgewig, vet en normale liggaamsgewig.
'n Grafiese diagram van die studie-ontwerp word in Figuur 8 getoon. Muise is oorgeplaas na 'n geslote en temperatuur-beheerde indirekte kalorimetrie-stelsel by Sable Systems Internationals (Nevada, VSA), wat voedsel- en watergehaltemonitors en 'n Promethion BZ1-raam ingesluit het wat aktiwiteitsvlakke aangeteken het deur straalbreuke te meet. XYZ. Muise (n = 8) is individueel gehuisves by 22, 25, 27.5 of 30°C met behulp van beddegoed, maar geen skuiling en nesmateriaal op 'n 12:12-uur lig:donker-siklus (lig: 06:00–18:00). 2500 ml/min. Muise is vir 7 dae voor registrasie geakklimatiseer. Opnames is vier dae agtereenvolgens versamel. Daarna is muise vir 'n bykomende 12 dae by die onderskeie temperature van 25, 27.5 en 30°C gehou, waarna die selskonsentrate bygevoeg is soos hieronder beskryf. Intussen is groepe muise wat by 22°C gehou is, vir nog twee dae by hierdie temperatuur gehou (om nuwe basislyndata in te samel), en toe is die temperatuur elke tweede dag aan die begin van die ligfase (06:00) in stappe van 2°C verhoog totdat dit 30°C bereik het. Daarna is die temperatuur verlaag tot 22°C en is data vir nog twee dae versamel. Na twee bykomende dae van opname by 22°C, is velle by alle selle by alle temperature gevoeg, en data-insameling het op die tweede dag (dag 17) en vir drie dae begin. Daarna (dag 20) is nesmateriaal (8-10 g) by alle selle aan die begin van die ligsiklus (06:00) gevoeg en is data vir nog drie dae versamel. Dus, aan die einde van die studie, is muise wat by 22°C gehou is, vir 21/33 dae en vir die laaste 8 dae by 22°C by hierdie temperatuur gehou, terwyl muise by ander temperature vir 33/33 dae by hierdie temperatuur gehou is. Muise is gedurende die studietydperk gevoer.
Normale gewig en DIO-muise het dieselfde studieprosedures gevolg. Op dag -9 is muise geweeg, MRI-skandeer en in groepe verdeel wat vergelykbaar is in liggaamsgewig en liggaamsamestelling. Op dag -7 is muise oorgeplaas na 'n geslote temperatuurbeheerde indirekte kalorimetrie-stelsel vervaardig deur SABLE Systems International (Nevada, VSA). Muise is individueel gehuisves met beddegoed, maar sonder nes- of skuilingsmateriaal. Die temperatuur is gestel op 22, 25, 27.5 of 30 °C. Na een week van akklimatisering (dae -7 tot 0, diere is nie gesteur nie), is data oor vier opeenvolgende dae versamel (dae 0-4, data getoon in FIG. 1, 2, 5). Daarna is muise wat by 25, 27.5 en 30 °C gehou is, onder konstante toestande gehou tot die 17de dag. Terselfdertyd is die temperatuur in die 22°C-groep elke tweede dag met tussenposes van 2°C verhoog deur die temperatuursiklus (06:00) aan die begin van ligblootstelling aan te pas (data word in Fig. 1 getoon). Op dag 15 het die temperatuur tot 22°C gedaal en twee dae se data is ingesamel om basislyndata vir daaropvolgende behandelings te verskaf. Velle is op dag 17 by alle muise gevoeg, en nesmateriaal is op dag 20 bygevoeg (Fig. 5). Op die 23ste dag is die muise geweeg en aan MRI-skandering onderwerp, en toe vir 24 uur alleen gelaat. Op dag 24 is muise vanaf die begin van die fotoperiode (06:00) gevas en OGTT (2 g/kg) om 12:00 ontvang (6-7 uur se vas). Daarna is die muise na hul onderskeie SABLE-toestande teruggebring en op die tweede dag (dag 25) van kant gemaak.
DIO-muise (n = 8) het dieselfde protokol as normale gewigsmuise gevolg (soos hierbo en in Figuur 8 beskryf). Muise het 45% HFD dwarsdeur die energieverbruikseksperiment gehandhaaf.
VO2 en VCO2, sowel as waterdampdruk, is aangeteken teen 'n frekwensie van 1 Hz met 'n seltydkonstante van 2.5 min. Voedsel- en waterinname is versamel deur deurlopende opname (1 Hz) van die gewig van die voedsel- en wateremmers. Die kwaliteitsmonitor wat gebruik is, het 'n resolusie van 0.002 g gerapporteer. Aktiwiteitsvlakke is aangeteken met behulp van 'n 3D XYZ-straalreeksmonitor, data is versamel teen 'n interne resolusie van 240 Hz en elke sekonde gerapporteer om die totale afstand afgelê (m) te kwantifiseer met 'n effektiewe ruimtelike resolusie van 0.25 cm. Die data is verwerk met Sable Systems Macro Interpreter v.2.41, wat EE en RER bereken en uitskieters (bv. vals maaltydgebeurtenisse) uitgefilter het. Die makro-interpreteerder is gekonfigureer om elke vyf minute data vir alle parameters uit te voer.
Benewens die regulering van EE, kan omgewingstemperatuur ook ander aspekte van metabolisme reguleer, insluitend postprandiale glukosemetabolisme, deur die afskeiding van glukose-metaboliserende hormone te reguleer. Om hierdie hipotese te toets, het ons uiteindelik 'n liggaamstemperatuurstudie voltooi deur normale gewig muise met 'n DIO orale glukoselading (2 g/kg) te provoseer. Metodes word in detail in addisionele materiaal beskryf.
Aan die einde van die studie (dag 25) is muise vir 2-3 uur gevas (vanaf 06:00), verdoof met isofluraan en volledig gebloei deur retroorbitale venepunktuur. Kwantifisering van plasmalipiede en hormone en lipiede in die lewer word in Aanvullende Materiaal beskryf.
Om te ondersoek of doptemperatuur intrinsieke veranderinge in vetweefsel veroorsaak wat lipolise beïnvloed, is inguinale en epididimale vetweefsel direk van muise uitgesny na die laaste stadium van bloeding. Weefsels is verwerk met behulp van die nuut ontwikkelde ex vivo lipolise-toets wat in Aanvullende Metodes beskryf word.
Bruin vetweefsel (BAT) is op die dag van die einde van die studie versamel en verwerk soos beskryf in die aanvullende metodes.
Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. Grafieke is geskep in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) en grafika is geredigeer in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). Statistiese betekenisvolheid is beoordeel in GraphPad Prism en getoets deur gepaarde t-toets, herhaalde metings eenrigting/tweerigting ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets, of ongepaarde eenrigting ANOVA gevolg deur Tukey se meervoudige vergelykingstoets soos nodig. Die Gaussiese verspreiding van die data is gevalideer deur die D'Agostino-Pearson normaliteitstoets voor toetsing. Die steekproefgrootte word aangedui in die ooreenstemmende afdeling van die "Resultate"-afdeling, sowel as in die legende. Herhaling word gedefinieer as enige meting wat op dieselfde dier geneem word (in vivo of op 'n weefselmonster). In terme van data-reproduceerbaarheid, is 'n verband tussen energieverbruik en gevaltemperatuur gedemonstreer in vier onafhanklike studies met verskillende muise met 'n soortgelyke studie-ontwerp.
Gedetailleerde eksperimentele protokolle, materiale en rou data is beskikbaar op redelike versoek van hoofskrywer Rune E. Kuhre. Hierdie studie het geen nuwe unieke reagense, transgeniese dier-/sellyne of volgordebepalingsdata gegenereer nie.
Vir meer inligting oor studie-ontwerp, sien die Nature Research Report-opsomming wat aan hierdie artikel gekoppel is.
Alle data vorm 'n grafiek. 1-7 is in die Science-databasisbewaarplek gedeponeer, toegangsnommer: 1253.11.sciencedb.02284 of https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. Die data wat in ESM getoon word, kan na redelike toetsing aan Rune E Kuhre gestuur word.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratoriumdiere as surrogaatmodelle van menslike vetsug. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratoriumdiere as surrogaatmodelle van menslike vetsug.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. en Tang-Christensen M. Laboratoriumdiere as surrogaatmodelle van menslike vetsug. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Eksperimentele diere as 'n plaasvervangende model vir mense.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. en Tang-Christensen M. Laboratoriumdiere as surrogaatmodelle van vetsug by mense.Acta Farmakologie. misdaad 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA Berekening van die nuwe Mie-konstante en eksperimentele bepaling van die brandgrootte. Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ Die muis se termoregulerende stelsel: die implikasies daarvan vir die oordrag van biomediese data na mense. fisiologie. Gedrag. 179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Geen isolerende effek van vetsug nie. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Geen isolerende effek van vetsug nie.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B., en Nedergaard J. Geen isolasie-effek van vetsug nie. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Vetsug het geen isolerende effek nie.Ja. J. Fisiologie. endokriene. metabolisme. 311, E202–E213 (2016).
Lee, P. et al. Temperatuur-aangepaste bruin vetweefsel moduleer insuliengevoeligheid. Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ et al. Laer kritieke temperatuur en koue-geïnduseerde termogenese was omgekeerd verwant aan liggaamsgewig en basale metaboliese tempo in maer en oorgewig individue. J. Warmly. biology. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Optimale behuisingstemperature vir muise om die termiese omgewing van mense na te boots: 'n Eksperimentele studie. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Optimale behuisingstemperature vir muise om die termiese omgewing van mense na te boots: 'n Eksperimentele studie.Fischer, AW, Cannon, B., en Nedergaard, J. Optimale huistemperature vir muise om die menslike termiese omgewing na te boots: 'n Eksperimentele studie. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度：一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B., en Nedergaard J. Optimale behuisingstemperatuur vir muise wat die menslike termiese omgewing simuleer: 'n Eksperimentele studie.Moore. metabolisme. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Wat is die beste behuisingstemperatuur om muiseksperimente na mense oor te dra? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Wat is die beste behuisingstemperatuur om muiseksperimente na mense oor te dra?Keyer J, Lee M en Speakman JR Wat is die beste kamertemperatuur vir die oordrag van muiseksperimente na mense? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JRKeyer J, Lee M en Speakman JR Wat is die optimale doptemperatuur vir die oordrag van muiseksperimente na mense?Moore. metabolisme. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA Muise as eksperimentele modelle vir menslike fisiologie: wanneer verskeie grade in behuisingstemperatuur saak maak. Seeley, RJ & MacDougald, OA Muise as eksperimentele modelle vir menslike fisiologie: wanneer verskeie grade in behuisingstemperatuur saak maak. Seeley, RJ & MacDougald, OA. Seeley, RJ & MacDougald, OA Muise as eksperimentele modelle vir menslike fisiologie: wanneer 'n paar grade in 'n woning 'n verskil maak. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型：当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ & MacDougald, OA Мыши Seeley, RJ & MacDougald, OA как экспериментальная модель физиологии человека: когда несколько градусов температир значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA-muise as 'n eksperimentele model van menslike fisiologie: wanneer 'n paar grade kamertemperatuur saak maak.Nasionale metabolisme. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Die antwoord op die vraag "Wat is die beste behuisingstemperatuur om muiseksperimente na mense oor te dra?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Die antwoord op die vraag "Wat is die beste behuisingstemperatuur om muiseksperimente na mense oor te dra?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Antwoord op die vraag “Wat is die beste kamertemperatuur vir die oordrag van muiseksperimente na mense?” Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案“将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度昼多少” Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B., en Nedergaard J. Antwoorde op die vraag "Wat is die optimale doptemperatuur vir die oordrag van muiseksperimente na mense?"Ja: termoneutraal. Moore. metabolisme. 26, 1-3 (2019).
Plasingstyd: 28 Okt-2022
